Meningiomi

Meningiomi

Definizione

I meningiomi sono tumori cerebrali estrinseci o extra-assiali, ovvero che crescono al di fuori dal tessuto cerebrale. Essi originano dalle cellule delle meningi (dura madre ed aracnoide), involucri di rivestimento del tessuto nervoso. Sono lesioni che crescono al di fuori del cervello e tendono, crescendo, a comprimere la corteccia cerebrale sottostante, a volte infiltrandola, ovvero perdendo il margine di demarcazione. Il meningioma può associarsi ad edema cerebrale, per lo più dovuto alla compressione delle vene corticali. Il nome di questa neoplasia, solitamente benigna, è stato coniato da Harvey Cushing che ne ha anche descritto gli aspetti più importanti.

Epidemiologia

Si ritiene che i meningiomi rappresentino il 30% di tutti i tumori cerebrali. Il 90% dei meningiomi sono intra-cranici e di questi il 90% originano al di sopra del tentorio (un sepimento che divide lo spazio intra-cranico). Il restante 10% invece coinvolge lo spazio sotto-tentoriale o fossa cranica posteriore, dove ha sede il, cervelletto e il tronco dell’encefalo. Non sono stati accertati fattori di rischio certi per l’insorgenza dei meningiomi. Sembra tuttavia che l’esposizione infantile alle radiazioni possa contribuire all’insorgere del tumore. E’ caratteristicamente più frequente nei soggetti di sesso femminile e sembra che queste patologie siano sensibili agli ormoni estrogeni e progesterone. Solo il 10% dei meningiomi cresce a livello della dura madre che riveste il midollo spinale.

L’incidenza della patologia aumenta progressivamente con l’età, con un picco di incidenza in corrispondenza della sesta decade di vita. Sono due volte più frequenti nel sesso femminile. Nei meningiomi spinali il rapporto femmine/maschi raggiunge addirittura i 9 casi a 1.

Nel 80-85% dei casi i meningiomi sono benigni, rare sono le lesioni atipiche (15-18%) e ancora più rare le lesioni anaplastiche (3%).

La neurofibromatosi (sia la NF-1 che la NF-2), malattia ereditaria relativamente rara, è associata in modo significativo con l’insorgere dei meningiomi.

Aberrazione cromosomica di frequente riscontro nei meningiomi è la perdita di una copia del cromosoma 22; nei meningiomi insorti nei maschi è frequente anche la perdita del cromosoma Y.

Fattori di rischio

Nonostante i numerosi studi in materia pochi sono i fattori di rischio individuati con certezza nello sviluppo della malattia; tra questi l’esposizione alle radiazioni ionizzanti, sindromi genetiche come la neurofibromatosi di tipo 2 e al schwannomatosi, fattori ormonali (in particolare legati allo squilibrio dell’asse degli ormoni sessuali), l’utilizzo di farmaci anti-androgeni ad alte dosi, l’obesità, il tumore della mammella, pregressi traumi cranici.

Le radiazioni ionizzanti a scopo terapeutico (radioterapia per tumori cerebrali, per tumori testa-collo e irradiazione profilattica del nevrasse nelle leucemie) sembrano essere implicate nello sviluppo di tumori sporadici. La latenza di sviluppo della malattia dopo l’esposizione ai raggi si attesta intorno ai 20 anni. La predisposizione genetica è stata dimostrata nella neurofibromatosi di tipo 2, la schwannomatosi e la MEN1.

Fattori ormonali, in particolare legati agli estrogeni e al progesterone, l’utilizzo di farmaci anti-androgeni ad alte dosi sono stati dimostrati aumentare il rischio di sviluppare la malattia.

Origine

I meningiomi originano dalle cellule della meninge cerebrale e in particolare dallo strato della aracnoide. Questa membrana è situata tra la dura madre, localizzata esternamente, e la pia madre, localizzata internamente a stretto contatto con la corteccia cerebrale. L’aracnoide avvolge il cervello e il midollo spinale, si trova inoltre all’interno dei ventricoli cerebrali, cavità naturali presenti all’interno del cervello che contengono un liquido trasparente detto liquido cefalo-rachidiano; di conseguenza, tutte queste possono essere interessate dalla crescita di meningiomi.

Anatomia patologica 

Il meningioma è solitamente una massa con una base di impianto sulla dura madre e un margine sul piano durale che viene definito coda durale (dural tail). Il colore varia dal giallo al grigio-rosato; la consistenza può essere sia soffice, sia elastica che molto dura, questo fattore influenza in modo sostanziale la resezione chirurgica. Anche la vascolarizzazione (e di conseguenza il rischio di sanguinamento intra-operatorio) può essere estremamente variabile. Nel contesto della lesione possono spesso trovarsi aree ad alta concentrazione di calcio, calcificazioni.

Meningiomi

La maggior parte dei meningiomi cresce in prossimità delle ossa della volta cranica (meningiomi della convessità), provocando a lungo termine una iper-proliferazione ossea (detta iperostosi reattiva) o una vera e propria invasione e rimodellamento dell’osso da parte delle cellule del tumore (scalloping osseo). Tumori che originano dalla base del cranio (meningiomi della base) sono localizzati in profondità nel cranio, a stretto contatto con nervi e vasi sanguigni maggiori come l’arteria carotide, l’arteria basilare e i nervi cranici.
All’esame microscopico il meningioma presenta cellule connettivali disposte a formare delle spirali attorno ad un centro di materiale chiaro (ialino) con la presenza di eventuali piccole calcificazioni (dette corpi psammomatosi).
Esistono diversi tipi istologici di meningiomi. La maggioranza di questi sono ascrivibili al grado I secondo la classificazione WHO. Si tratta, quindi,  di patologie tendenzialmente benigne.
Varianti sono il meningioma sinciziale, fibroso, psammomatoso, melanocitico, angioplastico e xantomatoso.

Meningiomi maligni

Anche se più rare esistono forme di meningiomi biologicamente più aggressive (meningiomi atipici, grado II) fino a vere e proprie forme di meningiomi maligni, meningiomi anaplastici (grado III) e sarcomi (grado IV), segnati da una storia naturale purtroppo molto diversa. In particolare il grading dei meningiomi correla con la prognosi clinica/oncologica e l’efficacia delle terapie. I gradi 2 e 3 hanno maggiore tendenza alla recidiva locale ed una sopravvivenza tendenzialmente più limitata.

Tra i marcatori molecolari ad oggi identificati come più rilevanti per la prognosi dei pazienti ci sono le alterazioni del gene TERT, la delezione CDKN2A/B e la perdita di H3K27me3. In presenza di questi marcatori la patologia presenta una tendenza ad una maggiore aggressività biologica.

Classificazione 

I meningiomi possono essere classificati in base alla sede di origine.
Due sono i gruppi principali:

• meningiomi della convessità
• meningiomi della base cranica

I primi vengono ulteriormente divisi in base alla localizzazione lobare in frontali, parietali, temporali e occipitali. Gli altri vengono invece suddivisi in meningiomi della fossa cranica anteriore (meningioma della clinoide, meningioma del tuberculum sellae, meningioma del planum, meningioma della doccia olfattoria, meningiomi della sella, meningiomi del seno cavernoso), meningiomi della fossa cranica media (meningiomi sfeno-orbitari, meningiomi della rocca petrosa) e meningiomi della fossa cranica posteriore (meningiomi della rocca petrosa, meningiomi clivali, petro-clivali, sfeno-petro-clivali, meningiomi dell’angolo ponto-cerebellare, del forame magno). Entità a parte sono i meningiomi dei sepimenti durali: meningiomi della falce, parasagittali e del tentorio.

In particolare i meningiomi della convessità sono generalmente più semplici da trattare. Perlopiù sono destinati ad una terapia chirurgica. Spesso i meningiomi della convessità possono presentare delle calcificazioni al loro interno (meningioma calcifico). Le calcificazioni sono di solito manifestazione di lenta crescita. Meningiomi calcifici della convessità, sotto il centimetro di dimensione massima, sono passibili di osservazione clinico-radiologica. Si interviene nel caso di crescita.

Maximal safe resection

I meningiomi della base cranica sono molto più complessi da gestire, a causa della profondità della loro localizzazione e della vicinanza con strutture neuro-vascolari critiche. Il trattamento ad oggi è primariamente mini-invasivo radiochirurgico, quando possibile. Nei casi in cui la radiochirurgia non sia percorribile, il trattamento è chirurgico con la finalità di maximal safe resection, togliere quanto più tumore possibile senza sacrificare strutture critiche. La chirurgia viene generalmente fatta seguire dal trattamento radiante, sia esso radiochirurgia o radioterapia convenzionale.

Un discorso a parte è rappresentato dai meningiomi parasagittali. Crescono a  cavallo del seno sagittale superiore, una struttura venosa. L’exeresi radicale non è quasi mai possibile, spesso si giovano di trattamenti combinati di chirurgia e radiochirurgia adiuvante. 

I meningiomi sfeno-orbitari spesso coinvolgono anche l’osso generando una iperostosi. crescono come una placca e vengono detti meningiomi en-plaque o meningiomi a placca. 

Come per i gliomi un’entità particolare è rappresentata dai meningiomi della guaina del nervo ottico, ovvero il rivestimento dei nervi ottici. Crescono letteralmente abbracciando il nervo e ne condizionano una sofferenza, che determina una perdita progressiva della vista. Ottimi risultati sono stati ottenuti nel loro trattamento con l’utilizzo della radiochirurgia frazionata. Essa si è dimostrata efficace nel controllare il tumore e nel preservare la vista del paziente.

Meningiomatosi

In rari casi si osserva la presenza contemporanea di più meningiomi; questa condizione viene definita meningiomatosi. Essa può essere correlata alla presenza di patologie genetiche, tipicamente la neurofibromatosi tipo I o tipo II o all’esposizione a fattori ambientali predisponenti come le radiazioni ionizzanti.

Clinica 

Il meningioma si presenta come una massa intracranica in lenta crescita “espansione”. Pertanto sintomi o segni clinici possono insorgere mesi o addirittura anni prima della diagnosi (insorgenza clinica tardiva).

I segni dell’ipertensione endocranica sono i più frequenti; le crisi epilettiche (generalizzate o parziali), deficit neurologici focali, cefalea, modificazioni della personalità e segni di ipertensione intracranica.

I deficit neurologici focali variano a seconda della sede di insorgenza. Alcuni esempi sono difetti di forza, (emiparesi, emiplegia, emisindrome), disturbi della sensibilità, disturbi della vista (deficit di campo visivo, papilla da stasi, amaurosi, calo del visus), disturbi del linguaggio (afasia, disfasia, disartria), fino a disturbi delle funzioni cognitive più complesse.

I meningiomi possono essere classificati anche in base alla sede anatomica di origine. Le sedi più comuni sono: la falce cerebrale (25%), la convessità (20%), la grande ala dell’osso sfenoide (20%), la doccia olfattoria (10%), la regione sovra-sellare (10%), la fossa cranica posteriore (10%). Altre sedi possibili sono la regione parasagittale, il clivus, il forame magno, i ventricoli cerebrali e il midollo spinale.

I meningiomi della base cranica, più rari, vengono anch’essi classificati in base alla sede di origine. Per citarne alcuni, vi sono i meningiomi del planum, della clinoide, del tuberculum sellae, della doccia olfattoria, del clivus, della giunzione petro-clivale, della giunzione cranio-cervicale, della rocca petrosa, della fossa cranica media.

Diagnosi

• La diagnosi di meningioma è possibile già alla TC. Qui si presenta come una massa extra-cerebrale a presa di contrasto omogenea e, a volte, con una o più aree calcifiche nel suo contesto.
• La RM con mezzo di contrasto è l’esame diagnostico migliore. Utile per definire i rapporti del tumore con le strutture circostanti (vasi, nervi, parenchima cerebrale, osso). Entrambi le modalità diagnostiche possono evidenziare la presenza di edema peri-lesionale e di eventuale idrocefalo.

Trattamento  

In generale, l’esito terapeutico è migliore dopo resezione chirurgica “completa”. L’approccio terapeutico in ogni caso deve essere necessariamente multimodale.

Chirurgia

Il trattamento chirurgico è il trattamento di scelta, quando possibile. Trattandosi di un tumore benigno nella grande maggioranza dei casi, la resezione completa è auspicabile sebbene non sempre possibile, a causa dei possibili rapporti del tumore con vasi sanguigni (venosi o arteriosi), nervi o tessuto cerebrale (maximal safe resection). L’esempio classico è rappresentato dai meningiomi parasagittali, che possono infiltrare e ostruire il seno sagittale superiore; in questo caso la parte di tumore all’interno della struttura venosa non piò essere rimossa per l’elevato rischio di morbidità e deve essere necessariamente lasciata in sede ed eventualmente trattata con terapie adiuvanti.

Radiochirurgia 

Un’alternativa alla chirurgia è rappresentata dalla radiochirurgia stereotassica, per il trattamento di residui post-operatori, recidive lesionali o di piccole lesioni altrimenti difficilmente accessibili con la chirurgia. La radiochirurgia é la tecnica di elezione nei meningiomi piccoli (sotto i 3 cm di diametro massimo) della base cranica. Nei meningiomi della convessità, invece, viene indicata solo per lesioni piccole in pazienti non eleggibili alla chirurgia a causa di comorbidità. La radiochirurgia stereotassica con Gamma Knife è una frontiera relativamente recente. Consente di trattare queste patologie senza dover aprire il cranio del paziente.

Radioterapia 

In caso di meningiomi plurirecidivi o biologicamente aggressivi la radioterapia convenzionale può essere considerata tra le opzioni terapeutiche. La radioterapia (dose 60 Gy) è erogata in 30 frazioni, 30 giorni di trattamento (5 giorni a settimana per 6 settimane). Le applicazioni durano pochi minuti e non sono dolorose. Può essere utile accompagnare il periodo di radioterapia con la somministrazione di cortisone per controllare l’effetto irritativo della radiazione sul tessuto cerebrale.

Chemioterapia

Ad oggi  non c’è ancora consenso unanime sull’utilizzo della terapia sistemica in presenza di meningiomi. Essa è riservata ai soli meningiomi anaplastici (grado III) e sarcomi (grado IV). I farmaci con i quali vi è maggiore esperienza sono: idrossiurea, Temozolomide, associazione PCV. Sono stati introdotti farmaci biologici come IFN alfa-2B, analoghi della somatostatina. Nuove frontiere sono rappresentate dagli anticorpi monoclonali: inibitori del PDFGR, EGFR, VEGFR. In realtà nessuna di queste terapie ad oggi ha dimostrato efficacia in termini assoluti; tali farmaci sono ancora sotto il vaglio della ricerca per comprenderne fino in fondo potenzialità ed indicazioni terapeutiche.

Al San Raffale queste patologie sono curate con un approccio multidisciplinare all’avanguardia. Il Dr. Filippo Gagliardi si occupa della chirurgia della patologia gliale ed è membro responsabile della Disease Unit di Neuroncologia dell’ospedale, nonché referente per la Neurochirurgia.

Prognosi

La prognosi del meningioma dipende in modo essenziale dal grading istologico. Meningiomi di grado I sono patologie curabili e guaribili attraverso la chirurgia e la radiochirurgia ed una osservazione clinico-strumentale successiva. I meningiomi di grado II (meningiomi atipici) operati in modo radicale o subtotale con successiva radioterapia/radiochirurgia adiuvante vanno seguiti strettamente nel tempo, come fossero patologie maligne per l’elevato rischio di recidiva locale e progressione in forme più aggressive. I meningiomi anaplastici e i sarcomi, sono invece della patologie ad alta malignità. La prognosi dei pazienti affetti da queste forme tumorali risente dell’assenza, oltre alla chirurgia e alla radioterapia, di approcci terapeutici sistemici di efficacia validata e dimostrata. Meningiomi anaplastici e sarcomi tendono alla progressione e alla invasione del tessuto cerebrale e dei tessuti superficiali extracranici fino all’evoluzione definitiva.